Manchester United est quatrième avec 63 points après 34 matches, une longueur d'avance sur Liverpool et un match en moins sur les Merseysiders, tandis que West Ham est quinzième avec 37 points, sept au-dessus de la zone de relégation après ce succès 1-0.
Les attaquants visiteurs Marcus Rashford et Antony ont touché le poteau en première mi-temps, mais l'erreur de De Gea fera les gros titres, car elle a rouvert la chasse aux places en Ligue des champions.
La frappe lointaine et rebondie de Said Benrahma ne semblait pas vraiment menaçante, mais De Gea a eu beau plonger et mettre la main sur le ballon, il n'a pas réussi à le repousser et West Ham a pris l'avantage.
Cette action a coupé l'herbe sous le pied de United, qui a eu la chance de ne pas concéder de penalty lorsque Victor Lindelof a touché du bras sur la trajectoire d'un ballon de Benrahma, la VAR décidant de ne pas recommander de penalty alors que la première mi-temps touchait à sa fin.
De Gea s'est quelque peu racheté en début de seconde période avec un superbe arrêt sur Tomas Soucek, mais il a de nouveau tremblé lorsque Soucek a trouvé le chemin des filets d'une tête à la 73e minute, but annulée pour hors-jeu.
L'attaquant Wout Weghorst étant inefficace, Anthony Martial, entré en jeu à la 57e minute, a apporté un point d'appui à l'attaque.
Rashford a forcé Lukasz Fabianski à s'arrêter rapidement et Martial a également vu sa tentative repoussée alors que United augmentait la pression, avec une tête qui passait à côté du but dans les arrêts de jeu.
Malgré 10 minutes d'arrêts de jeu, United n'a pas réussi à marquer et s'est enfoncé dans une deuxième défaite consécutive en championnat, après avoir perdu à Brighton & Hove Albion sur le même score jeudi.
Le capitaine de West Ham, Declan Rice, était bien conscient de l'importance de ce résultat dans la lutte pour le maintien en Premier League.
"Les points que nous avons obtenus nous permettent de creuser l'écart avec les équipes du bas de l'échelle. Il reste encore trois matches à disputer, mais ces trois points sont très importants", a-t-il déclaré à BT Sport.
"Je pense que c'est notre meilleure performance à domicile cette saison. Il s'agit de la meilleure performance que nous ayons réalisée à domicile cette saison. Nous avons joué en première ligne, nous avons été agressifs en un contre un, nous avons eu le ballon, tout a été positif aujourd'hui", a-t-il ajouté.
L'entraîneur des Hammers, David Moyes, a salué "l'énorme caractère" de son équipe, mais a prévenu qu'elle n'était pas encore sortie d'affaire.
"Le nombre n'est pas confirmé qu'il vous maintient en Premier League, nous devons donc nous tourner vers le prochain match et essayer de prendre plus de points", a-t-il déclaré à BT Sport.
