51e au classement ATP, Bonzi s'est imposé 6-3, 7-5, 6-7 (5/7), 0-6, 6-4 sur le court Louis-Armstrong, s'offrant une troisième victoire en autant de duels contre le Russe, vainqueur de l'US Open en 2021.
Alors qu'il se dirigeait vers une victoire en trois sets, le Français a été coupé dans son élan sur sa première balle de match à 5-4, avantage dans la troisième manche.
Bonzi a manqué son premier service mais l'arbitre de chaise lui en a aussitôt redonné un en raison d'une "interférence" d'un photographe positionné en bord de court.
Medvedev s'en est aussitôt indigné, déclenchant un vacarme dans le public qui a interrompu le match pendant plus de cinq minutes.
A la reprise, le Russe a sauvé la balle de match, poussé Bonzi au tie-break et remporté la troisième manche.
Sorti du court à la fin du troisième acte, Bonzi a subi la quatrième manche perdue 6-0, durant laquelle il s'est fait masser la jambe droite à plusieurs reprises.
Le droitier de 29 ans a arraché le set décisif au courage, remontant deux fois un break de retard pour émerger après 3h45 de combat.
Entraîné depuis peu par son compatriote Nicolas Mahut, le Français de 29 ans jouera au deuxième tour contre l'Américain Marcos Giron (55e), sorti lui aussi vainqueur d'un match en cinq sets contre l'Argentin Mariano Navone (78e).
Medvedev termine pour sa part les quatre Grand Chelem disputés en 2025 avec un maigre bilan d'une victoire, au premier tour de l'Open d'Australie.
Quatrième Français à se hisser au deuxième tour de l'US Open après Arthur Rinderknech (82e), Ugo Blanchet (184e) et Adrian Mannarino (73e), qualifiés plus tôt dans la journée de dimanche, Bonzi avait atteint le troisième tour à Flushing Meadows en 2023, son meilleur résultat dans la dernière levée du Grand Chelem de la saison.