Le droitier de 28 ans s'est montré particulièrement combatif pour arracher la victoire 2-6, 6-3, 3-6, 7-6 (7/5), 7-6 (10/4). Müller a notamment remonté un break de retard alors qu'il était mené deux sets à un et 4-2 dans la quatrième manche.
Dans le set décisif, le Français a été breaké sur un jeu blanc et mené 5-3, service à suivre pour Popyrin. Mais il a une nouvelle fois débreaké dans le jeu suivant pour pousser l'Australien au super tie-break.
Agressif face à un adversaire entamé physiquement et massé successivement au mollet droit et à la cuisse gauche durant le match, Müller a nettement dominé la fin de match pour émerger après près de quatre heures de combat.
Le 52e joueur mondial sera condamné à l'exploit s'il veut atteindre pour la première fois le troisième tour à Melbourne, puisque son prochain adversaire sera le finaliste sortant et N.3 mondial Alexander Zverev.
Alexandre Müller était le dernier Français engagé lundi à Melbourne et rejoint au deuxième tour ses compatriotes Corentin Moutet (32e), Elsa Jacquemot (60e), Quentin Halys (83e) et Arthur Gea (198e) avant l'entrée en lice prévue mardi de six Français, dont le vétéran Gaël Monfils pour son dernier Open d'Australie à 39 ans.