Romero, qui a débuté sa carrière il y a 20 ans au Racing Avellaneda, dans la province de Buenos Aires, a évolué dans plusieurs clubs européens, à l'AZ Alkmaar, où il a remporté le championnat des Pays-Bas en 2009, puis à la Sampdoria, en Italie, ou encore à Manchester United, après un bref passage en prêt à Monaco. Avec le club mancunien, il a notamment remporté la Ligue Europa en 2017.
Champion olympique à Pékin en 2008, Sergio Romero a été appelé une première fois en sélection par Diego Maradona, disputant 96 rencontres au total avec l'Argentine, dont deux Coupes du monde, en 2010 et 2014.
Lors de cette dernière édition disputée au Brésil, il s'était particulièrement illustré en demi-finale lors de la séance de tirs au but contre les Pays-Bas (4 tab à 2, 0-0 a.p.). Emmenée par Léo Messi, l'Albiceleste s'était ensuite inclinée en finale contre l'Allemagne (1-0 a.p.).
Appelé par Jorge Sampaoli en vue du Mondial-2018, Romero avait dû déclarer forfait en raison d'une blessure à un genou.
De retour dans son pays en 2022 après une ultime expérience en Europe, à Venise, il a évolué ces dernières saisons à Boca Juniors puis à Argentinos Juniors, l'an dernier.
Il a laissé entendre qu'il pourrait désormais se laisser tenter par une expérience d'entraîneur.