Le Basque laisse les Hammers à la 14e place, sept points au-dessus de la zone de relégation.
Le prochain match sera contre Fulham, 9e, mardi.
"West Ham United peut confirmer que l'entraîneur principal Julen Lopetegui a quitté le club aujourd'hui", a déclaré le club dans un communiqué."Le processus de nomination d'un remplaçant est en cours".
Lopetegui a pris ses fonctions à West Ham en mai, signant un contrat initial de deux ans pour remplacer David Moyes.
Déjà éliminés de l'EFL Cup par Liverpool, les Hammers n'ont remporté que six victoires en Premier League cette saison.
L'ancien entraîneur de Chelsea et de Brighton, Graham Potter, serait en lice pour remplacer Lopetegui.