Miami mène ainsi 1-0 pour ce premier tour disputé au meilleur des trois matches, et aura l'occasion de se qualifier pour les demi-finales de conférence le 1er novembre à Nashville.
Avant la rencontre, l'Argentin âgé de 38 ans a reçu son trophée de meilleur buteur de la saison régulière, grâce à 29 buts en 28 rencontres.
L'octuple Ballon d'or a ensuite marqué dès la 19e minute de la tête à la réception d'un centre de son ancien coéquipier à Barcelone Luis Suarez.
Tadeo Allende a doublé le score à la 62e avant que Messi ne porte le score à 3-0 dans le temps additionnel (90+6), profitant d'un cafouillage de la défense de Nashville.
Les visiteurs ont réduit le score par Hany Mukhtar dans la 12e minute du temps additionnel (3-1).
Ce succès et le nouveau doublé de Messi interviennent au lendemain de l'officialisation de la prolongation du contrat du champion du monde 2022 en Floride jusqu'en 2028.
Les premiers matches des autres séries de play-offs auront lieu de dimanche à mercredi.