Le septuple vainqueur du tournoi, en quête à Londres d'un 25e titre record en Grand Chelem, l'a emporté 6-3, 6-4, 6-2 contre le Grec, qui ne l'a plus battu depuis 2019 et se retrouve désormais mené treize victoires à deux dans ses duels avec l'ex-numéro 1 mondial.
Après une entrée en lice délicate contre le Chinois Wu Yibing (102e) lundi soir, Djokovic a été d'une efficacité clinique contre Tsitsipas, breakant l'Athénien sur sa seule occasion de break à 2-1 dans le premier set, avant de récidiver à 4-4 dans la deuxième manche.
Le troisième acte a été plus nettement à l'avantage du Serbe, en dépit d'un ultime sursaut du Grec qui a mené 15-40 quand le Serbe servait pour le match à 5-2. Agés respectivement de 39 et 30 ans, Djokovic et Rinderknech ne se sont encore jamais affrontés sur le circuit ATP.
Le 8e mondial rejoint au troisième tour le tenant du titre et grand favori du tournoi Jannik Sinner (1er), la troisième tête de série Felix Auger-Aliassime (4e) et l'ancien patron du circuit Daniil Medvedev (8e), tous qualifiés plus tôt dans la journée.
Alexander Zverev (3e mondial) doit disputer jeudi son deuxième tour face au Français Valentin Royer (75e).