Un an après avoir atteint les huitièmes de finale du premier Grand Chelem de la saison, le gaucher de 36 ans a perdu 7-6 (7/5), 6-3, 6-3 au 1er tour.
Khachanov, qui avait déjà battu Mannarino au premier tour de l'Open d'Australie en 2017 et mène désormais 5-0 dans ses duels avec le Français, sera opposé au Canadien Gabriel Diallo (83e) ou à l'Italien Luca Nardi (86e) pour une place au 3e tour.
En 2023, le Russe s'était hissé jusqu'en demi-finales, son meilleur parcours à Melbourne.
Grimpé au 17e rang mondial début 2024, Mannarino a pour sa part disputé deux huitièmes de finale en Australie, perdus contre Rafael Nadal en 2022 et Novak Djokovic en 2024.